从瑞德西韦看透“神药”的逻辑

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转自“得到”邵恒头条

你好,这里是《邵恒头条》,我是邵恒。

自从疫情暴发以来,针对新冠病毒的特效药研发一直备受关注。其中,美国吉利徳公司的瑞德西韦被很多人寄予厚望。不过,截止到4月底,三项已经公布的瑞德西韦临床实验的结果,却得出了看似矛盾的结论。这到底是怎么回事呢?

最新一期《巡山报告》对这三项研究进行了详细的复盘。今天的《邵恒头条》,我们就一起来听听王立铭老师的分析。

你好,我是王立铭。2020年5月6日,第十五期《巡山报告》又和你见面了。

伴随着疫情在国内逐渐平息,这一期巡山我本来已经计划把焦点稍微从新冠疫情上挪开,为你解读几个生命科学领域的其他重要进展。

但是“人算不如天算”,就在4月29日,围绕新冠肺炎,三个重量级的药物研发项目差不多同时发布了最新进展,又一下子把《巡山报告》的关注焦点重新拉了回来。

这三个研发项目的核心,其实是同一个药物,那就是由美国吉利德科技公司开发,在过去几个月被人们寄予厚望、甚至送上绰号“人民的希望”的——瑞德西韦(remdesivir)。

1.瑞德西韦是一种什么药物

这三项研究的目的差不多,都是为了检验瑞德西韦这种药物是否真的可以治疗新冠肺炎。但是,三项研究的设计却有微妙但影响深远的差别,而实验结果更是大相径庭。

想要说清楚它们到底做了什么,又该如何理解它们的结果,我们还是得从瑞德西韦这种药物的来历说起。

虽然在过去几个月的新冠疫情中大红大紫,但是瑞德西韦这种药物其实并不是为新冠疫情开发出来的。这个倒并不奇怪,药物研发动辄需要几年、十几年的周期,新冠疫情才短短几个月,根本来不及开发全新的药物。

从2009年被设计出来至今,瑞德西韦这个药物已经拥有3个不同的身份,经历了2次命运的大反转。

在一开始,它是美国吉利德公司针对丙肝病毒(HCV)设计的候选药物。顺便说一句,吉利德公司开发丙肝病毒药物再正常不过了。这家公司至今都是全球丙肝病毒治疗市场上当之无愧的领头羊,以一己之力把丙肝变成了基本可以治愈的疾病。

但瑞德西韦可不怎么走运,它针对丙肝病毒的效果不怎么样,很快就被老东家束之高阁。当然,这种情况在药物开发的过程中再正常不过了,医药公司每开发出一款有效的药物,被束之高阁的废品动辄就数以百计。

但到了2014年,西非暴发了有史以来最严重的埃博拉病毒,全世界急需对抗埃博拉病毒的医疗手段。这时候,吉利德公司就想起来了这个废品药物。

这里头的逻辑略有一点饶,简单来说是这样的:

丙肝病毒属于RNA病毒。在丙肝病毒繁殖的时候,需要一个特殊的蛋白质分子来实现RNA分子的自我复制。瑞德西韦就是针对丙肝病毒这个RNA复制的环节专门设计出来的。埃博拉病毒和丙肝病毒虽然是完全不同的两种病毒,但是它们都属于RNA病毒这个大家族,都有RNA分子自我复制的环节。因此,吉利德公司就猜想,虽然瑞德西韦搞不定丙肝,但也许能搞定埃博拉病毒。

在抗病毒药物的开发中,一种药物能够对抗不同的病毒,或者一种药物本来是针对A病毒开发的,却阴差阳错的对B病毒有效,这样的事情并不稀奇。因此,吉利德公司的想法其实也很合理。

就这样,借着埃博拉病毒肆虐的“东风”,瑞德西韦的命运迎来了第一次大反转,迎来了第二个身份——对抗埃博拉病毒的候选药物。

吉利德公司和美国军方的传染病研究所合作,在2015年证明了,瑞德西韦确实能够在猴子模型中有效治疗埃博拉病毒感染。

到了2018年,在埃博拉病毒肆虐的刚果民主共和国,瑞德西韦和其他三种候选药物同时进入人体临床试验。但是,结果却很让人失望。2019年12月,试验结果在《新英格兰医学杂志》上发表——在四种候选药物中,瑞德西韦排名垫底[1]。使用瑞德西韦的患者,有超过半数死亡,而表现最好的两种候选药物(REGN-EB3和MAb114),却能把死亡率降低到30%左右。这个结果,基本上宣判了瑞德西韦的死刑。

而接下来发生的事情,有点像历史重演。

2019年底,新冠疫情暴发。截至2020年4月底,全球已经有超过300万感染者,并且有20万人死亡。在这样的大背景下,吉利德公司再一次想到了瑞德西韦。

这款药物虽然对丙肝病毒和埃博拉病毒无能为力,但是毕竟已经通过了不少动物实验和人体临床试验的测试,安全性还是可以接受的。而新冠病毒也是RNA病毒,也依赖RNA的自我复制,既然新冠病毒刚刚被发现而且尚无特效药,权且让瑞德西韦上阵,死马当作活马医呗?俗话说“下雨天打孩子,闲着也是闲着”嘛。

事情发展到这里,瑞德西韦无非就是药物开发人员针对新冠病毒做的一个平淡无奇的尝试罢了,不会有多少人关心。毕竟在过去的几个月里,针对新冠病毒的药物开发工作进行得如火如荼,可能你都对类似的新闻免疫了。

但是到了1月31日,一个消息让瑞德西韦出现在全球各大媒体的头条[2]——

在1月底,美国出现了第一例新冠肺炎患者,这位35岁的中年男性在1月初曾在武汉探亲,返回美国之后出现了新冠肺炎的典型症状,并开始住院治疗。住院几天后,患者的病情一直没有好转,考虑到他在和一种全新的疾病作斗争,疾病发展的情况难以预料,医生们决定尝试瑞德西韦。

说到这里,你可能会觉得有点奇怪:就算瑞德西韦理论上可以对抗新冠病毒,那也至少得接受严格的临床试验检验吧?怎么能说给人用就给人用呢?

这确实是一个非同寻常的操作,学名叫作“同情用药”。这是FDA在2009年特别指定的一项政策[3]。按照这项规定,如果患者出现了紧急的而且危及生命的疾病,医生们可以考虑特别申请使用那些还没有获得批准上市,仍然在研发过程中的药物。这一次,美国医生面对全美第一例新冠肺炎的患者,动用了“同情用药”这个绿色通道,给他争取了一些还没上市的试验性药物。

这次破例的结果如何呢?

医生们在《新英格兰医学杂志》的论文中说,用上瑞德西韦一天后,患者的血氧含量就提高了,也不再需要吸氧。三四天后,患者虽然仍在住院接受护理,但是肺炎症状几乎消失,咳嗽也大大减少。于是,他们立刻向全世界报道了这个案例。

严格来说,我们能从这项研究中获得的科学信息极其有限。患者的症状好转是不是瑞德西韦的作用,本身就非常可疑,毕竟有相当大比例的新冠肺炎患者是可以自己好起来的。而且,就算真的是瑞德西韦的作用,但有且仅有这么一个案例,也很难说它有没有大规模推广的价值。

但是别忘了,1月底的时候全世界面临的是一种什么样的局面:一种全新的疾病在人类世界肆虐,社交媒体上传播的都是各种真真假假但同样吓人的坏消息。在这种情形之下,这项本身科学价值很低的研究,在人们的焦虑和期待中被无限放大。瑞德西韦也在这一刻被请上神坛,“人民的希望”这个昵称应该也就诞生于那个时候。

就这样,瑞德西韦迎来了第二次命运大反转。

2.瑞德西韦能不能治疗新冠肺炎?

之后,围绕瑞德西韦的开发和应用走上了快车道。

一方面,吉利德公司借机开展了更大规模的同情用药,也确实发现很多患者用了瑞德西韦之后病情好转[4]。

但是请注意,这些证据本身仍然无法说明瑞德西韦真的能够治疗新冠肺炎,或者说,无法证明新冠肺炎患者的病情好转和瑞德西韦有因果关系。这里面的道理我们刚才已经提过一点了——对于大部分新冠肺炎患者来说,就算没有特效药,他们自己的免疫系统也能够慢慢消灭病毒,恢复身体健康。因此,光是看到有些患者病情好转,本身可不能说明瑞德西韦有没有用。

所以另一方面,吉利德公司也在积极推动全世界各地的医生们,针对瑞德西韦进行更加严格的人体临床测试,特别是大规模的随机双盲测试,希望真正比较一下瑞德西韦和其他治疗方法的作用,看看这种药物究竟是不是“人民的希望”。

截至目前,针对瑞德西韦,全世界范围内一共开展了6项大规模的临床试验[5]。而在4月29日当天,其中有三项临床试验发布了结果,让我们终于得以严肃的检验一下瑞德西韦的成色。

三项实验中,第一项是吉利德公司自己开展的,他们在官网上发布了试验结果[6]。

吉利德公司的这项研究开始于3月初,一共容纳了400位新冠肺炎的患者。需要注意的是,这项研究的设计是不走寻常路的。一般来说,想要测试一款新药的疗效,我们得找来一批患者,把他们随机分组,一组给瑞德西韦,另一组给安慰剂或者别的待测试的药物,然后过一段时间比较不同组的数据。但是吉利德公司这项研究却没有设置不用瑞德西韦的对照组,两组患者的区别仅仅在于,是用五天瑞德西韦还是用十天。

试验的结果显示,用药五天的效果和用药十天差不多。在开始给药的14天之后,都有差不多60%的患者病情显著好转,能够出院,同时,也有10%左右的患者病情恶化去世。而且不管是用几天药,副作用整体都是比较轻微的。

你说,该怎么理解这项结果呢?

我是这么看的:

如果瑞德西韦确实管用,那这项研究能够大大加速瑞德西韦的临床应用。毕竟这种药物得静脉注射才行,给药时间太长的话,会大量占用有限的病床资源和医护人员的精力。能五天治好回家休养,效率就要比十天治疗快了一倍。所以从整体来说,这也算是一个好消息。但是,这个好消息的大前提是,瑞德西韦得真的有效才行。而这项研究因为根本没有对照组,所以我们仍然无法判断它到底有没有效、有多大效果。

回答瑞德西韦是否真的有效这个最核心问题的重任,就落到了4月29日揭晓的另外两项重磅临床研究的身上了。而让很多人无所适从的是,这两项研究的结果居然看起来是反的。

其中一项研究是在武汉做的,由中日友好医院的曹彬教授领导。这项研究开始于2月初,原计划也是要测试400多位患者,但是因为武汉的疫情在3月后得到了迅速控制,也因为这项研究开展得比较严格,最终只收入了230多位符合条件的受试者。当然了,虽然没有收满400位,但230多位患者的规模也已经有相当的说服力了。

这是一项严格的随机双盲实验,可以看成是瑞德西韦接受的第一次大考。4月29日,这项研究的结果发表于《柳叶刀》杂志,简单来说就是:没有任何证据支持瑞德西韦的疗效[7]。

具体来说,在这项研究开始的时候,绝大部分受试患者的症状都是比较严重的,80%左右的需要入院治疗并辅助吸氧,还有20%左右的患者需要上呼吸机。而到了28天后试验结束的时候,不管是用没用瑞德西韦,大部分患者的症状都好转了,60%左右的患者已经可以出院;同时,也都有大约15%的患者不幸身亡。除了这些最重要的指标之外,医生们还比较了包括病毒水平、疾病好转的速度、副作用等许多指标,结果在两组患者之间没有发现任何统计学上的差异。

换句话说,如果这项研究的结果真实可靠,那么不管是瑞德西韦早期的同情用药也好,还是吉利德刚刚公布的大规模研究也好,大量患者病情的好转都和瑞德西韦毫无关系。有没有瑞德西韦,在常规的治疗措施下,都是60%左右的重症患者彻底康复、10%-15%病重去世。

那是不是说瑞德西韦的第二次命运反转,会和第一次一样,以巨大的失望收场呢?

别急。

就在同一天,美国抗击新冠疫情的关键领导人物之一、美国国家过敏和感染病研究所的所长安东尼·福西(Anthony Fauci)在白宫记者会上宣布,由他们研究所主持的另一项瑞德西韦双盲试验取得了重大进展,在这项同样开始于2月份,同样采取了双盲对照试验的研究中,瑞德西韦能够“清晰地、显著地缩短疾病好转的时间”。在他看来,美国监管部门会在很短时间内批准这款药物正式上市,用于新冠肺炎的治疗。

顺便插句话,截至这期《巡山报告》录音的时候,这项研究的正式分析结果还没有出来,福西博士等于是在媒体上提前“泄密”。这个操作其实也有点不那么符合规定。我觉得,这种做法大概率是为了对冲一下瑞德西韦中国研究的负面结果,不想让大伙太失望。

可这两个相互矛盾的结果,到底是怎么回事呢?

从表面上看,两项研究的设计思路是很接近的,都是针对重症新冠肺炎患者进行,都是在随机分配的两组新冠患者中,检验瑞德西韦和安慰剂的区别,看看瑞德西韦是否能够显著地改善病情。而美国这项研究的规模要大得多,测试了超过1000位患者。既然如此,我们是不是应该更相信‘美国研究的积极结果呢?

不一定。我要提醒你的是,不要轻易给出判断,真正的魔鬼隐藏在细节中。这里有几个细节需要特别注意——

最重要的细节是,虽然中美两项研究都在比较疾病改善的情况,但是使用的具体指标是很不一样的。

中国研究的指标,叫作“临床改善时间”(time to clinical improvement)。

具体来说就是,根据疾病严重情况给每位患者打分,死亡是6分,彻底治愈出院是1分。所谓“临床改善”,就是看什么时候患者的分数能降低2分。比如说,在中国这项研究中,大部分患者开始试验的时候都是需要住院吸氧的,打3分,那么只有当他们分数降到1分,也就是彻底治愈可以出院的时候,才会被看作是临床改善。研究人员就记录这中间用了多少时间。

而美国这项研究用的指标,叫作“复原时间”(time to recovery)。

听起来似乎更加严格,但实际上它的判断标准要宽松很多。打个比方,一个患者住院的时候需要吸氧,那么哪怕试验结束的时候他还在住院,但只要他不再需要吸氧了,或者他仍然需要吸氧但是可以出院在家里自己吸氧了,就可以认定是“复原”。请注意,如果是在中国的研究中,这位患者必须要等到符合康复标准出院了才会被认定为临床改善。而在这个比较宽松的标准下,福西博士说,瑞德西韦能够将复原时间从15天缩短为11天,取得了统计学上极其显著的缩短,因此药物有效。

这么看的话,我们对于瑞德西韦的药效预期是要打一个大大的折扣的。它可能确实有效,毕竟能够让疾病好转的速度快上几天,至少能够大大缓解对医疗资源的占用,对于对抗疫情是有价值的。但是这种有效,对于具体的患者而言,肯定远没有到“人民的希望”的程度。

这一点也得到了另外几个细节信息的支持——

比如说,其实最早的时候,美国这项临床研究采用了和中国研究非常类似的判断标准,也是给患者的病情打分,然后看看分数是怎么降低的、能降低多少。这其实也是世界卫生组织推荐的标准方案。但是在4月中,美国研究者们悄悄修改了判断标准,换上了“复原时间”这个相对宽松的标准。

当然了,试验中途改换判断标准这种操作虽然少见,但也不是完全不被允许。但是这个操作本身至少说明,美国的研究者们对瑞德西韦的药效也没有特别强的信心,至少试验没做完的时候他们就已经有了一个判断——如果按照比较严格的标准,这个药物大概率是无效的。

再比如说,即便是在白宫记者会上眉飞色舞的福西博士自己,也同时提到,即便是在美国的这项研究中,瑞德西为也并没有显著降低患者的病死率。也就是说,从挽救更多生命这个角度来说,瑞德西韦能够提供的价值也非常有限。

3.瑞德西韦的命运会是什么?

说到这里,我们就可以给四月底这三个大新闻做个总结了——

针对新冠肺炎,瑞德西韦很可能还是有一点疗效的,至少能显著缩短患者康复的周期。能够缩短病程,也许就能部分缓解医疗机构的负担,为抢救更多患者争取时间。但是同时,我们也不能对这种药物的临床效果有太高、不切实际的期待。至少,它肯定谈不上是“人民的希望”。

在前几次《巡山报告》中我们已经反复提到,可能多达80%的新冠肺炎患者症状轻微,不需要接受什么医疗救助也会自己康复。而对于肺功能出现明显问题的重症患者来说,常规的支持疗法,包括吸氧、呼吸机、补液、常规抗病毒药物、增强免疫力的药物等等,已经能够取得非常不错的疗效。而瑞德西韦,一方面不会显著降低重症患者的死亡率,一方面似乎也没有大大增加康复患者的比例,而仅仅是部分提升了康复的速度,这种价值确实不能太过高估。

其实,我们可以把瑞德西韦和流感药物奥司他韦,也就是我们熟悉的“达菲”做个类比。

很多人觉得达菲是流感的特效药,但是实际上,达菲并不能降低流感的病死率,似乎也不能降低流感引发肺炎等并发症的概率,它的作用仅仅就是能将流感的病程缩短一天时间罢了。说白了,不吃药一周好,吃了药6天好,就这么点差别。而且,还必须得在发病的前两天吃才能看到这个效果[8]。

缩短一天病程当然不是坏事,但是对于绝大多数流感患者而言,对于流感疫情的整体防控工作而言,达菲都谈不上有什么大作用。而瑞德西韦的价值,其实可能也差不多。

根据这些分析,我想,我们可以给瑞德西韦接下来的命运做点预测了:

第一,这种药物正式获批上市应该是板上钉钉的事情。

毕竟,缩短病程也是实打实的疗效。考虑到新冠疫情的严重程度,以及我们确实缺乏特效药的现状,有点武器在手里总比什么都没有好,至少心理感觉上会好一点。实际上就在5月1日,美国FDA已经批准了瑞德西韦的紧急使用授权。也就是说,虽然正式上市还需要走正规审批程序,但是先用起来也是没问题的。

在这之后,如果人们希望开发更多的对抗新冠肺炎的药物,瑞德西韦会成为一个参照。一个新药想要上市,好歹得比瑞德西韦更好用才行。实际上就在当下,世界卫生组织正在牵头开展一项临床研究,直接对比好几种药物对新冠肺炎的疗效,其中也包括瑞德西韦[9]。

这也就意味着,在两次命运的转折之后,吉利德公司终于给瑞德西韦找到了第三个身份,也是第一个正式被人们接受的身份——它不再是一个失败的丙肝病毒药物,也不再是失败的埃博拉病毒药物,而是取得了一定成功的新冠病毒药物了。吉利德公司也肯定会因此获得巨大的商业收益。毕竟在未来相当长的一段时间内,瑞德西韦应该都是全世界医疗机构的常规药物储备。

但是同时,我们也可以预测,吉利德公司不可能独占瑞德西韦的全部收益。

虽然瑞德西韦仍然在专利保护期内,但是考虑到新冠肺炎巨大的公共健康威胁,各国政府也都有充足的理由动用法律武器,实施药物专利的强制许可,允许更多的企业生产瑞德西韦,提高产量,降低价格。

这在世界各国均有先例可循。中国也在2018年通过的《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》中,明确了这种操作。实际上,国内已经有企业开始了对瑞德西韦的仿制工作。

这里我得强调一句,不管是吉利德公司的瑞德西韦开发工作,还是世界各国政府可能的强制专利许可,你都不要从简单的道德层面加以判断。医药公司开发新药谋取利益是天经地义的事情,而这种利益驱动当然也能够为公共健康提供福利;反过来,在非常时期,政府机构动用非常手段来保障人民群众的医疗,阻止疾病流行,也同样是天经地义的操作。

我的第三个预测技术性比较强,说对说错的可能性都有——伴随着瑞德西韦的大规模推广应用,它的潜力也许会被进一步挖掘出来。当然,如果它真有潜力的话。

比如说,虽然在发病之后的治疗效果差强人意,但是如果提前用药时间,会不会效果更好,甚至有不错的预防效果呢?

这当然不是我瞎猜的。从瑞德西韦中国研究的具体细节来看,大部分患者是在发病10天左右,才开始接受瑞德西韦治疗的。而那个时候,患者体内的病毒含量已经到达了峰值,之后会逐步缓慢下降。要知道,瑞德西韦这个药物的主要作用就是抑制病毒的复制,而这时候,病毒含量已经达到最大了,所以它的作用可能就比较有限了。美国的研究其实也有类似的问题。

那么,如果把用药时间提前到刚发病几天内,提前到病毒刚刚进入人体、正在疯狂复制的阶段,效果会不会更好呢?

实际上,中国研究就提出了这个可能性。他们发现,在发病时间更短的患者当中,瑞德西韦的效果似乎确实更好一些。但是限于研究的规模,这个猜测无法得到检验。不过,有一项猴子模型的研究表明,如果在病毒感染后立刻给瑞德西韦,猴子们的症状会大大缓解[10]。如果假设猴子的新冠肺炎和咱们人的类似,那这种差别的关键,可能就是提早用药。

我的第四个猜测,其实应该说是期盼,是关于新冠肺炎药物研发本身的。

在过去的几个月里,我们已经从新闻上看到了太多太多的新冠肺炎药物。它们有些是瑞德西韦这样起死回生的失败药物,有的是艾滋病药物克立之这样移花接木、老药新用的药物,有的是传统中医药,有的是科学家们在实验室里筛选出来的形形色色的候选药物……甚至在某段时间,在疫情集中的武汉地区,有超过300项临床试验同步开展,各种各样的治疗方法都被用于新冠患者。

这种现象本身是可以理解的。还是那句话,面对一种全新的疾病,人类手里又缺乏现成的工具,恐慌、焦虑、死马当成活马医,甚至是打破常规、大干快上,都是人之常情。但是,这种现象却不能成为人类医学实践的常态,不能成为人类对抗流行病的常态,否则带来的破坏力会远大于收获。

瑞德西韦就是一个很好的例子。1月份“人民的希望”到如今差强人意的临床价值,世界各地的研究者们,实际上是在用严格的科学标准打破人们对“神药”的集体幻觉。这样的做法固然残酷,但是如果不这么做,盲目乱用瑞德西韦,带来的麻烦可能会更加让人难以接受。

类似的反面例子已经有不少了,曾经被人们寄予厚望、甚至写入中国卫健委诊疗方案的药物克立之[11],同样因为个案的成功占据过新闻头条,但也同样在严格的临床试验中败下阵来。在美国,FDA和CDC曾经在缺乏临床证据的时候,匆忙支持氯喹和羟氯喹这两种存在危险副作用的药物用于新冠治疗,但是随即遭到多方的强烈质疑,不得不警告公众不要随意用药。

即便是面对危机,我们也仍然需要问自己一个问题:我们真的需要放弃科学理性,为了情绪上的安全感,去违背医学和药物开发的规律吗?

考虑到新冠肺炎在大多数时候症状并不严重,重症患者在传统的支持疗法下大多数也能获得很好的疗效,我想这个问题的答案是否定的。

与其说去期待虚无缥缈的神药,并且为了这些神药不惜违背科学规律,还不如利用好我们手里已经有的武器。毕竟面对新冠这个敌人,我们已经有大量行之有效的对抗措施,比如保持社交距离、佩戴口罩、科学洗手、高密度的核酸检测和强制隔离、锻炼身体增强免疫力、常规抗病毒治疗等等。

在科学和理性的支持下,我相信,我们能够制服新冠病毒这个危险的敌人。

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