巡山报告:新发地疫情从何而来?

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此文选自《得到》邵恒头条

你好,我是王立铭。2020年11月6日,第二十一期《巡山报告》又和你见面了。

在刚刚过去的这个月,有三件大事我觉得值得你关注。

新发地疫情的源头分析

2020年6月初,在接近两个月的新冠疫情“零新增”之后,北京重新出现了一波新冠疫情的小规模暴发。短短几天时间,北京地区发现近400位新冠病毒感染者。一时间大家的心又重新提到了嗓子眼,对新冠病毒这个神出鬼没的对手又多了一重恐惧。

当然,经过了2020年初武汉第一波疫情的训练,政府对北京这一波疫情的应对非常迅速。在短短24小时内,就通过详细周密的流行病学调查,成功地把这一波疫情的源头锁定在北京市丰台区新发地农产品批发市场。这个判断的依据是,首先被发现的两位患者都曾到访过这个市场,而这个市场的环境样本也检测出了新冠病毒阳性。

此后,通过对新发地市场工作人员、到访人员以及密切接触者的排查,还有北京全市范围内的大规模核酸普测,一共发现368位新冠病毒感染者。这个发现进一步验证了,新发地市场是这一波北京疫情的发源地。因为这368人全部和新发地市场有交集,其中169人在这里工作,103人曾经到过这个市场,另外96人是前面这些人的密切接触者。

在这之后,新发地市场接受了全面彻底的封闭和消毒。北京这一波小规模疫情也很快得到了控制。

但其实,这一波疫情的具体细节还有很多空白需要填充。最重要的问题就是,新发地市场里的新冠病毒是如何进入市场、感染这么多人的?

从逻辑上说,至少有这么几种可能:病毒可能是被某一位或者几位新冠病毒感染者带入市场,然后在密闭拥挤的环境中传播给其他人的;病毒还可能是被某种环境载体,比如冰冻的进口食品,带入市场,然后传播给其他人的;病毒也可能是被某种活的动物载体,比如新冠病毒的某种中间宿主,带入市场,并且传播给其他人的。

从防控这一波疫情的角度看,这三个可能性区别不大。只要密切追踪所有新发地市场的相关人员,切断传播链条就行了。但是,考虑到新冠疫情防控是一个长期任务,了解新发地市场里到底发生了什么就非常关键了,它会对之后国内的疫情防控提供重要的指导依据。

道理也很简单。如果是人传人,以后对人流密集的场所,比如农贸市场,就得有更准确的人员出入情况追踪;如果是物传人,对相关货物的来源和物流就得有更好的监管;如果是动物传人,对这种新冠病毒可能的宿主就得严加治理。

传统上说,想要搞清楚这个问题,最重要的方法还是流行病学调查,看看我们是否能从最早被发现的几位患者那里出发,顺藤摸瓜继续回溯,最终找到病毒的源头。比如,他们是不是共同接触过什么人、接触过什么货物、接触过什么动物等。但是,你肯定也能想到,这种调查严重依赖于人的个体回忆,而回忆总不见得特别可靠,时间地点出差错是常有的事情。

有没有什么别的办法呢?

也有。在之前的《巡山报告》里我曾经讨论过一个思路,就是通过基因组学的技术来寻找疫情源头。我打一个通俗的比方——

比如,我们从三个患者身上分离出了新冠病毒,通过检测病毒的基因序列发现,患者1身上的病毒有基因突变X,患者2身上的病毒有基因突变X和Y,患者3身上的病毒有三个基因突变——XYZ。那么一个最简单的推测就是,病毒的传播应该是1早于2、2早于3,它们在这个传播过程中逐渐积累了更多的基因突变。

这个时候,假设我们又找到了第四个患者,他身上的病毒没有XYZ的突变,但是有突变W,那你也可以推断,这个患者身体里的病毒大概和患者123的关系更远一些,可能不是一个家族的。

利用这个思路,我们也可以对疫情发生早期的患者进行分析,还原他们之间的传播链条,找到真正的源头。

2020年10月23日,来自北京大学、北京市疾控中心、中国医学科学院等机构的科学家们在学术期刊《国家科学评论》上发表了一篇论文,正是利用这样的思路,他们对新发地疫情做了深入的分析。根据这些分析,他们令人信服的证明,新发地疫情的源头应该是来自欧洲的冷链海鲜 [1]。

我们来具体看看他们是怎么做这些分析的。

首先,科学家们发现,在新发地市场的员工当中,感染率最高的是新发地综合交易大厅地下一层,也就是牛羊肉大厅工作的员工,有20.9%的人被感染。而被感染员工的工作地点,又集中在牛羊肉大厅里售卖海鲜水产的区域。在这个区域中,有14个摊位的工作人员被感染,而且环境中也检测出了新冠病毒的核酸。这样就进一步锁定了疫情暴发的源头区域——从整个新发地市场,集中到新发地市场牛羊肉大厅海鲜区域的14个摊位。

接下来,科学家们又利用抗体检测的技术排查了所有曾经到过这14个摊位的3294名顾客,发现其中有5位新冠病毒抗体阳性,也就是说,曾经被新冠病毒感染过。那我们就可以想象,这5个人肯定曾经在新发地和病毒源头有接触历史。结果发现,这5位顾客都去过第14号摊位,而且第14号摊位的摊主也确实被感染了。那么问题就很明显了,新发地疫情暴发的源头就是这个14号海鲜摊位。

接下来的问题当然就是,这个倒霉的14号摊位的病毒又是哪里来的呢?是人传进来的,还是货物传进来的,还是动物传进来的?结果调查发现,14号摊位的所有工作人员都没有到过新冠中高风险地区,也没有和来自这些地区的人有过接触,而14号摊位又根本没有售卖活禽、活家畜,唯一的商品就是进口冰冻三文鱼。因此,进口冷链就成了这一波疫情最大的嫌疑。

但是,如何证明这一点呢?

和我们刚刚讨论的思路类似,科学家们对110份患者和环境样本进行了新冠病毒基因组测序,测定了72条完整病毒序列。结果发现,所有这些病毒的基因序列都高度相似,特别是有8个基因变异的位点在这些序列当中完全相同。这个发现就进一步证明了,北京这一波疫情有一个单一源头,所以不同样本中的病毒序列才会高度一致。

更进一步分析发现,这些病毒的基因序列和武汉在2020年初流行的病毒、北京在三月初流行的病毒、东北几次小规模输入性疫情中采集到的病毒,差异都比较大,亲戚关系很远。相反,却和欧洲流行的病毒很相似。比如,新发地病毒有8个特征性的基因变异位点,而在欧洲人们检测到,很多病毒株携带这8个变异位点当中的7个。

所以根据刚才咱们的推论,北京新发地的病毒极有可能是欧洲某一个病毒株的后代,并且附着在三文鱼上顺冷链运输进入北京,开始传播。

而更进一步支持这个猜测的是,科学家们还发现,2020年5月30日,新发地疫情暴发之前没多久,第14号摊位的摊主刚刚从一家公司买入了一批进口的冰冻三文鱼,而这家公司的其他三文鱼货品当中也查出了新冠病毒。

说到这里,科学家的整个分析链条我就给你介绍完了。当然,你可能现在觉得并不吃惊,因为在这一波疫情之后,国内不少城市在进口冷链食品包装上都检测到了新冠病毒的核酸,10月份的青岛疫情小暴发更是直接指向了新冠病毒从物传人的路线图。但我要提醒你的是,证明进口冷链食品上有新冠病毒的核酸,证明冷链食品上携带的新冠病毒能够感染人,和彻底摸清一次疫情的源头和传播链条,还不完全是一回事。

中国科学家在《国家科学评论》上发表的这项工作,为我们确认病毒的源头提供了一个特别好的范本。科学家通过流行病学调查、患者和环境样本分析,首先将疫情源头锁定在一个具体的摊位;再根据这个摊位具体的情况,将疫情源头进一步明确到来自哪里、通过什么人或者什么东西、如何来到当地。这套组合拳应该能帮我们应对之后难免会出现的其他疫情苗头,帮助我们迅速采取有针对性的措施。

当然,这项发现还有一个特别重要的价值,就是提醒我们,对进口冷链货物的监管需要有一个全新的思路和态度。这一点我看《邵恒头条》前两天已经详细说过,感兴趣你可以去听一听。

新冠病毒抗体药物开发一波三折

在之前的《巡山报告》里,我们系统拆解过曾经被人们寄予厚望的新冠药物——俗称“人民的希望”的瑞德西韦。就在刚刚过去的这个月,美国药监局正式批准瑞德西韦用于新冠治疗。

但与此同时,世界卫生组织牵头进行的大规模临床试验却证明,瑞德西韦无效。简单来说,自2020年初开始,世界卫生组织牵头进行了一项至今为止规模最大(有11000多名新冠住院患者参与)、覆盖地区最广(30个国家,405家医院)、设计最严格的新冠药物临床试验。而这项研究的结果是,瑞德西韦无效 [2]。

具体来说,这项研究一共测试了四种曾经被人们寄予厚望的新冠药物,除了瑞德西韦之外,还有另外几种你可能也在新闻上看到过的药物——羟氯喹、克立芝(洛匹那韦/利托那韦)、干扰素。医生们检测了包括患者的病死率、是否需要吸氧,以及住院时间的长短等几个指标,结果发现,在所有这些指标中,所有四种药物都没有展示出值得一提的作用。

面对一种全新疾病,人类科学和医学的进步速度还是太慢了。

不过关于新冠药物,上个月还有一个大新闻值得注意:美国总统特朗普也不幸”中招“,在医院接受了高强度的治疗。他使用的药物当中,有一种引起了广泛关注,就是由美国再生元公司开发的抗体鸡尾酒药物。消息传出之后,再生元公司的股票大涨7%。

抗体鸡尾酒药物是怎么回事儿呢?

我想你肯定知道,一个人被新冠病毒感染后,人体免疫系统会被动员起来,产生能够识别并结合新冠病毒的抗体分子,对入侵病毒展开防御。即便在新冠病毒消失以后,新冠抗体也仍然会在血液里存在相当一段时间,提供一定程度的免疫力。其实,这个过程也能反过来指导我们开发药物,对抗新冠病毒。

比如,既然人体免疫系统本身就会针对新冠病毒产生反应,那么如果人为模拟这种反应,也许就能帮助我们在病毒感染的早期及时杀死病毒,阻止新冠病毒感染,预防或者缓解新冠肺炎。

这中间特别值得一提的就是单克隆抗体的研究。科学家们试图学习人体免疫系统的经验,他们从新冠肺炎患者的血液中分离出免疫细胞,再用新冠病毒的刺突蛋白作为“钓钩”,从中钓出那些专门生产新冠病毒抗体、能够结合新冠病毒刺突蛋白的细胞。既然这些细胞能够生产针对新冠病毒的抗体,那这些细胞内部当然就会有对应的基因片段。找到这些基因片段,就能在实验室和工厂里大批量生产新冠病毒抗体了。

这倒不是一个特别新鲜的思路。过去20年大红大紫的很多单克隆抗体药物,都是用这个方法生产出来的。在新冠的压力下,全世界科学家动用了各种最先进的分子生物学技术,在短短几个月的时间里就找到了一批新冠病毒的单克隆抗体,其中不少已经推进到人体临床试验阶段,也包括几个中国科学家的作品 [3]。这个速度确实是创纪录的。

目前在全世界范围内,推进速度最快的是由美国再生元公司和礼来公司开发的新冠单克隆抗体药物 [4],它们已经分别在七八月份进入了人体三期临床试验。

到了2020年9月,再生元公司和礼来公司分别公布了部分临床数据,指出在轻症患者当中,使用抗体药物能够显著降低病毒水平、缩短病情缓解所需的时间 [5]。特朗普总统使用的正是再生元公司的产品。

到了10月初,两家公司也都向美国药监局提出申请,请求药监局给自家的新冠抗体药物紧急使用授权,可以直接用于新冠患者的治疗。

但是到10月中以后,情况看起来却有点不妙。先是10月13日,礼来公司一项针对重症患者的新冠抗体临床试验因安全问题被紧急暂停。到了10月27日,研究者仔细分析了临床试验数据后认为,虽然安全性好像问题不大,但是这个新冠抗体药物看起来对重症住院患者并无效果,因此这项研究被彻底终止。仅仅3天之后,再生元公司也因为类似的理由,终止了自家新冠抗体药物在重症患者中的临床试验。

当然,两家公司的药物都仍然在轻症患者中继续接受测试,根据之前公布的数据,可能还是有些效果的。但是,把这些信息综合起来看,至少我们可以说,新冠抗体药物和瑞德西韦一样,不太可能彻底改变新冠疫情的大格局。

对抗新冠疫情,人类掌握的最好的工具目前仍然还是强制隔离和个人防护。人们苦苦等待一年的药物和疫苗,都仍然还在路上。

发现“节俭基因”

说完了新冠的两件大事,我们稍微换换脑子,聊聊吃货的生物学。

人类进入工业化时代以后,以肥胖和糖尿病为代表的“富贵病”“现代病”开始以惊人的速度占领人类世界。今天,在世界各地的都市乡村,随处可见大腹便便的超重人士。在肥胖问题最严重的美国,成年人口超过半数存在超重问题。全球糖尿病患者总数已经接近5亿,光咱们中国就有超过1亿糖尿病患者。

人类辛辛苦苦建立文明,一大目标就是为了永久性摆脱饥饿。但是刚刚摆脱饥饿,就开始遭受肥胖和糖尿病的困扰。这个现象曾经困扰了许多科学家、医生和公共政策制定者。为了解释这个问题,遗传学家詹姆斯.尼尔(James V. Neel)在1960年代提出过一个著名的但一直充满争议的理论——“节俭基因”理论。

这个理论其实挺简单。尼尔认为,在进化史上,人类祖先经历了漫长的狩猎采集阶段,经常过的是饥一顿饱一顿的日子。这样的生活环境就筛选出了一批“好吃、懒作、耐饿”的人类个体。他们遇到好吃的就会尽量多吃,储存能量,吃饱了肚子就尽量少消耗,饿肚子的时候也能多忍耐一会儿。从直觉上说,这样的个体当然能够更好地适应饥饿和匮乏,而这些人携带的基因也因此流传到了今天。

但是到了现代社会,在短短一两百年的时间里人类就生产出了非常丰富的食品,而且大多数人不再需要高强度体力劳动也能赚到生活费。在这样的环境里,那些曾经性命攸关的节俭基因反而成了麻烦和累赘。它们的变化远没有人类世界的经济发展速度快,会让我们仍然顽固地保有多吃少动的本能,肥胖和糖尿病就因此流行起来。

从逻辑上说,节俭基因的理论是挺有说服力的,但是它也同样遭受了不少来自学术界的批评。有人怀疑,人类祖先经历的匮乏期不够长、强度不够大,可能不足以筛选出特定的节俭基因。有人挑战说,既然全人类的祖先都经历了匮乏,按说我们每个人体内都应该携带同样的节俭基因才对,既然如此,为啥有的人喝凉水都能胖,有的人怎么吃还挺瘦?

我觉得,节俭基因理论最大的麻烦在于,它固然提供了一个逻辑上能自圆其说的模型,但半个多世纪以来一直缺少一锤定音的证据。你说有节俭基因,你倒是找一个给我看看啊?

传说中的节俭基因如果真的存在,应该是什么样呢?

我们从逻辑上推测,它至少应该满足三个标准:第一,它应该能够起到让人“好吃、懒作、耐饿”作用;第二,在漫长的进化史上它应该起到了积极作用,换句话说,在历史上它应该始终是被进化青睐的;第三,在现代生活环境里,它应该能导致肥胖和糖尿病。

2020年10月14日,来自美国麻省总医院的科学家在《细胞》杂志发表论文,还真的找到了一个符合上述三个标准的节俭基因——mir-128-1 [6]。

这个基因位于人体第2号染色体的中间部位。人们其实很早就知道,这个区域看起来在过去的数千年历史上是持续地被进化青睐、持续地被正向选择的。只不过,这个区域有6个基因,一直说不清楚到底哪个基因才是问题的关键,又是因为什么被进化青睐的。

这项新的研究把目光聚焦在了mir-128-1这个基因上。研究者们发现,如果破坏小鼠体内的mir-128-1基因,小鼠就会生活得更“健康”:体重更轻,脂肪更少,血脂更低,血糖调节更灵敏,身体能量消耗更高。

更进一步的,科学家们给小鼠喂食高脂肪的垃圾食品,诱导出肥胖、糖尿病等代谢疾病来。结果发现,如果人为破坏mir-128-1基因,小鼠还能在一定程度上抵御这些代谢疾病的威胁。

破坏了mir-128-1基因,小鼠就更健康、更不容易患肥胖和糖尿病,这不正好说明,正常的mir-128-1基因就是一个节俭基因,会让小鼠更加好吃懒做、更容易得糖尿病吗?再加上,人类的mir-128-1基因看起来也确实长期被进化青睐。所以,这似乎就是一个非常完美的节俭基因的案例。

这个mir-128-1基因到底是干什么的呢?

这就更有意思了。它是通过干扰其他基因的功能来间接发挥作用的。mir-128-1基因属于一类叫作“微小RNA”(microRNA)的基因家族。这类基因体型很小,不足以独立生产蛋白质分子,但是它们能和细胞内其他RNA分子结合,影响很多种蛋白质分子的生产。一般来说,一个微小RNA基因可以轻松影响几十上百个基因的活动,执行的是不折不扣的“宏观调控”任务。

这样一说感觉就很有意思了。第一个实锤找到的节俭基因,就是一个生来要做大事的微小RNA。这个从道理上也很说得通。通过选择这么一个基因,就能以一及百的同时影响很多基因,强有力的影响动物的能量摄入、储存和消耗,这件事特别能体现生物进化的力量。

也许,特别关注自己体型、关注自己长期健康的人,很快就可以去做个节俭基因检测,看看自己是不是得特别重视肥胖和糖尿病风险了。

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